Дарунавир в Одинцово

Дарунавир

Дарунавир (Darunavirum)

противовирусное ВИЧ средство

Таблетки 75 мг, 150 мг:

круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

Для дозировки 300 мг:

таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 400 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и гравировкой "189" на другой стороне.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 600 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и гравировкой "7" на другой стороне.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 800 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

J05AE10. Дарунавир

В 1 таблетке содержится:

Действующее вещество: дарунавир - 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, полисорбат 80, натрия стеарил фумарат

Пленочная оболочка:

Опадрай II 85F48105 (белый) [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид]

Опадрай II 85F93377 (оранжевый) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]

Опадрай II 85F13962 (оранжевый) [поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]

Опадрай II 85F150004 (темно-красный) [поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид красный, тальк, титана диоксид]

Дарунавир 800 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: дарунавира этанолат 867,28 мг (эквивалентно дарунавиру 800,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 177,72 мг, гипромеллоза 13,20 мг, кросповидон 33,00 мг, кремния диоксид коллоидный 3,30 мг, магния стеарат 5,50 мг;

оболочка: пленочное покрытие 44,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,00 %, титана диоксид (Е171) 11,10 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 8,40 %, лак алюминиевый на основе красителя красный очаровательный (Е129) 5,50 %.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

* Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

* Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, кли-ренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимо-зид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопи-навир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

При применении препарата дарунавира и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

* Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

* Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).

* У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью).

* У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

* У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

* У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты должны быть проинструктированы о приеме дарунавира с низкой дозой ритона-вира не позднее 30 минут после завершения еды.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Взрослые пациенты:

+------------------------------------------------------------------+
¦Пациенты, ранее не   ¦Пациенты, ранее получавшие ингибиторы       ¦
¦получавшие ингибиторы¦протеазы                                    ¦
¦протеазы             +--------------------------------------------¦
¦                     ¦не имеющие мутаций,  ¦имеющие по крайней    ¦
¦                     ¦вызывающих           ¦мере 1 мутацию,       ¦
¦                     ¦резистентность к     ¦вызывающую            ¦
¦                     ¦дарунавиру* (с       ¦резистентность к      ¦
¦                     ¦плазменным уровнем   ¦дарунавиру*           ¦
¦                     ¦РНК ВИЧ-1 <100 000   ¦                      ¦
¦                     ¦копий/мл и           ¦                      ¦
¦                     ¦количеством CD4+     ¦                      ¦
¦                     ¦клеток >/=100 х      ¦                      ¦
¦                     ¦10(6)/л              ¦                      ¦
+---------------------+---------------------+----------------------¦
¦800 мг 1 раз в сутки ¦800 мг 1 раз в сутки ¦600 мг 2 раза в сутки ¦
¦в комбинации со 100  ¦в комбинации со 100  ¦в комбинации со 100 мг¦
¦мг ритонавира, во    ¦мг ритонавира, во    ¦ритонавира, во время  ¦
¦время еды            ¦время еды            ¦еды                   ¦
+------------------------------------------------------------------+

*) Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32I, L33F, 147V, I50V, 54М, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

- Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение гено-типических анализов.

При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

- Пожилые пациенты.

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

- Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.

- Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/рито-навир не требуется.

Беременность и послеродовой период

Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию даруна-вира в плазме крови.

Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир.

Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остео-некроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>/= 1/10 случаев), часто (>/= 1/100 и <1 /10 случаев), нечасто (>/= 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (>/= 1/10000 и < 1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

+------------------------------------------------------------------+
¦Системно-орган-¦Побочные действия                                 ¦
¦ный класс      ¦                                                  ¦
¦Категория      ¦                                                  ¦
¦частоты        ¦                                                  ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Инфекционные и паразитарные заболевания                           ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Герпетическая инфекция.                           ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны крови и лимфатической системы                ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения. ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Эозинофилия.                                      ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны иммунной системы                             ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная)¦
¦               ¦гиперчувствительность.                            ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны эндокринной системы                          ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного  ¦
¦               ¦гормона в крови.                                  ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания                     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Липодистрофия (в том числе липогипертрофия,       ¦
¦               ¦липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет,     ¦
¦               ¦гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,        ¦
¦               ¦гиперлипидемия.                                   ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение  ¦
¦               ¦массы тела, повышение массы тела, гипергликемия,  ¦
¦               ¦инсулинорезистентность, понижение концентрации    ¦
¦               ¦липопротеинов высокой плотности, повышение        ¦
¦               ¦аппетита, полидипсия, повышение активности        ¦
¦               ¦лактатдегидрогеназы в крови.                      ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения психики                                                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Бессонница.                                       ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, ¦
¦               ¦патологические сновидения, ночные кошмары,        ¦
¦               ¦снижение либидо.                                  ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Спутанность сознания, смены настроения,           ¦
¦               ¦беспокойство.                                     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны нервной системы                              ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Головная боль, периферическая нейропатия,         ¦
¦               ¦головокружение.                                   ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Заторможенность, парестезия, гипестезия,          ¦
¦               ¦дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти,  ¦
¦               ¦сонливость.                                       ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз   ¦
¦               ¦сна.                                              ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны органа зрения                                ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки ¦
¦               ¦глаз.                                             ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Нарушение зрения.                                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны органа слуха и равновесия                    ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Вестибулярное головокружение.                     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны сердца                                       ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала¦
¦               ¦QT на электрокардиограмме, тахикардия.            ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия,   ¦
¦               ¦ощущение сердцебиения.                            ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны сосудов                                      ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Повышение артериального давления, "приливы".      ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и¦
¦средостения                                                       ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в  ¦
¦               ¦горле.                                            ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Ринорея.                                          ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта                   ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень часто    ¦Диарея                                            ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение  ¦
¦               ¦активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие    ¦
¦               ¦живота, метеоризм.                                ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ¦
¦               ¦афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость        ¦
¦               ¦слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в      ¦
¦               ¦области живота, запор, повышение активности       ¦
¦               ¦липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в     ¦
¦               ¦ротовой полости.                                  ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость         ¦
¦               ¦слизистой оболочки губ, налет на языке.           ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей                ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Повышение активности аланинаминотрансферазы.      ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени,  ¦
¦               ¦гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, ¦
¦               ¦повышение активности аспартатаминотрансферазы,    ¦
¦               ¦повышение концентрации билирубина в крови,        ¦
¦               ¦повышение активности щелочной фосфатазы в крови,  ¦
¦               ¦повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.    ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей                      ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная,   ¦
¦               ¦папулезная, эритематозная и зудящая), зуд.        ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Ангионевротический отек, генерализованная сыпь,   ¦
¦               ¦аллергический дерматит, крапивница, экзема,       ¦
¦               ¦эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция,¦
¦               ¦акне, сухость кожи, пигментация ногтей.           ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными    ¦
¦               ¦проявлениями (DRESS синдром), синдром             ¦
¦               ¦Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема,         ¦
¦               ¦дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи,  ¦
¦               ¦ксеродермия.                                      ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Частота        ¦Токсический эпидермальный некролиз, острый        ¦
¦неизвестна     ¦генерализованный экзентематозный пустулез.        ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная   ¦
¦               ¦слабость, артралгия, боль в конечностях,          ¦
¦               ¦остеопороз, повышение активности                  ¦
¦               ¦креатинфосфокиназы в крови.                       ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность¦
¦               ¦в суставах.                                       ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей                  ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Острая почечная недостаточность, почечная         ¦
¦               ¦недостаточность, почечнокаменная болезнь,         ¦
¦               ¦повышение концентрации креатинина в крови,        ¦
¦               ¦протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия,    ¦
¦               ¦поллакиурия.                                      ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Снижение почечного клиренса креатинина.           ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со cmopoны половых органов и молочной железы            ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Эректильпая дисфункция, гинекомастия.             ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Общие расстройства и нарушения в месте введения                   ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто          ¦Астения, усталость.                               ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Нечасто        ¦Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический  ¦
¦               ¦отек, недомогание, ощущение жара,                 ¦
¦               ¦раздражительность, боль.                          ¦
+---------------+--------------------------------------------------¦
¦Редко          ¦Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.          ¦
+------------------------------------------------------------------+

Описание некоторых побочных действий

- Сыпь.

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания". В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегра-вира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

- Липодистрофия.

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").

- Нарушения со стороны обмена веществ.

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечнои ткани.

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозид-ными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

- Синдром восстановления иммунитета.

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

- Кровотечения у больных гемофилией.

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

- Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С.

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С,

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.

Пациенты, ранее получавшие лечение - прием препарата 1 раз в сутки

Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (VIII, V321, L33F, I47V, 150V, 154M, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1> 100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток <100 х 10(6)/л.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы В,ограничены.

Беременность

Препарат Дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжелой степени.

У 0,4 % пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1 %). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзентематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение дарунавира пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

- Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется, однако следует с осторожностью применять комбинацию дарунавир/ритонавир у этих пациентов.

- Гепатотоксичностъ

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию

дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия. тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

- Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ри-тонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

- Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Вес и метаболические параметры

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением анти-ретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретро-вирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме.

Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано. Использование эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир. наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения не всосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического "усилителя".

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности, кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как "Н/О"). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (<-->), ниже (<<) или выше (>>) диапазона 80-125%.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

+--------------------------------------------------------------------------------+
¦Лекарственный     ¦Взаимодействие                ¦Рекомендации по совместному   ¦
¦препарат,         ¦Среднее геометрическое        ¦применению                    ¦
¦применяемый       ¦изменение (%)                 ¦                              ¦
¦совместно с       ¦                              ¦                              ¦
¦комбинацией       ¦                              ¦                              ¦
¦дарунавир /       ¦                              ¦                              ¦
¦ритонавир         ¦                              ¦                              ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ                            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы интегразы                                                            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Долутегравир      ¦AUC долутегравира <<22%       ¦Комбинацию дарунавир/ритонавир¦
¦                  ¦С24ч долутегравира 38%        ¦и долутегравир можно          ¦
¦                  ¦Cmax долутегравира <<11 %     ¦использовать без коррекции    ¦
¦                  ¦дарунавир <-->*               ¦дозы                          ¦
¦                  ¦*)На основании сравнений между¦                              ¦
¦                  ¦исследованиями с              ¦                              ¦
¦                  ¦использованием исторических   ¦                              ¦
¦                  ¦данных по фармакокипстике     ¦                              ¦
+------------------+------------------------------+------------------------------¦
¦Элвитегравир      ¦AUC элвитегравира <-->        ¦При совместном применении     ¦
¦                  ¦Cmin элвитегравира <-->       ¦комбинации дарунавир/ритонавир¦
¦                  ¦Cmax элвитегравира <-->       ¦с низкими дозами ритонавира   ¦
¦                  ¦AUC дарунавира <-->           ¦(600/100 мг 2 раза в сутки) в ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 17%        ¦сочетании с элвитегравиром    ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира <-->          ¦доза элвитегравира должна     ¦
¦                  ¦                              ¦составлять 150 мг 1 раз в     ¦
¦                  ¦                              ¦сутки.                        ¦
¦                  ¦                              ¦Фармакокинетика и рекомендации¦
¦                  ¦                              ¦по дозированию для других доз ¦
¦                  ¦                              ¦дарунавира или для комбинации ¦
¦                  ¦                              ¦элвитегравир/кобицистат не    ¦
¦                  ¦                              ¦установлены. Таким образом,   ¦
¦                  ¦                              ¦совместное применение         ¦
¦                  ¦                              ¦комбинации дарунавир/ритонавир¦
¦                  ¦                              ¦в любой дозе, кроме 600/100 мг¦
¦                  ¦                              ¦2 раза в сутки, в сочетании с ¦
¦                  ¦                              ¦элвитегравиром не             ¦
¦                  ¦                              ¦рекомендуется. Совместное     ¦
¦                  ¦                              ¦применение комбинации         ¦
¦                  ¦                              ¦дарунавир/ритонавир и         ¦
¦                  ¦                              ¦элвитегравира с кобицистатом  ¦
¦                  ¦                              ¦не рекомендуется              ¦
+------------------+-------------------------------------------------------------¦
¦Ралтегравир       ¦В результате некоторых         ¦В настоящее время            ¦
¦                  ¦клинических исследований было  ¦предполагается, что эффект   ¦
¦                  ¦предположено, что ралтегравир  ¦ралтегравира на концентрацию ¦
¦                  ¦может вызывать умеренное       ¦дарунавира в плазме не       ¦
¦                  ¦снижение концентрации          ¦является клинически значимым.¦
¦                  ¦дарунавира в плазме.           ¦Комбинацию                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦                  ¦                               ¦ралтегравир можно применять  ¦
¦                  ¦                               ¦без коррекции дозы.          ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)              ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Диданозин         ¦AUC диданозина << 9%           ¦Комбинацию                   ¦
¦400 мг 1 раз в    ¦Cmin диданозина Н/О            ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦сутки             ¦Cmax диданозина << 16%         ¦диданозин можно применять без¦
¦                  ¦AUC дарунавира <-->            ¦коррекции дозы.              ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира <-->           ¦Диданозин необходимо         ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира <-->           ¦принимать натощак, таким     ¦
¦                  ¦                               ¦образом, его следует         ¦
¦                  ¦                               ¦принимать за 1 час до или    ¦
¦                  ¦                               ¦через 2 часа после приема    ¦
¦                  ¦                               ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир с пищей. ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Тенофовир         ¦AUC тенофовира >> 22%          ¦При совместном применении    ¦
¦дизопроксил       ¦Cmin тенофовира >> 37%         ¦комбинации                   ¦
¦фумарат           ¦Cmax тенофовира >> 24%         ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦300 мг 1 раз в    ¦# AUC дарунавира >> 21%        ¦тенофовиром может быть       ¦
¦сутки             ¦# Cmin дарунавира >> 24%       ¦показан мониторинг функции   ¦
¦                  ¦# Cmax дарунавира >> 16 %      ¦почек, в особенности у       ¦
¦                  ¦(>> концентрации тенофовира    ¦пациентов с системными или   ¦
¦                  ¦вследствие влияния на          ¦почечными заболеваниями, либо¦
¦                  ¦опосредованный MDR-1 транспорт ¦при использовании            ¦
¦                  ¦в почечных канальцах)          ¦нефротоксичных препаратов.   ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Абакавир          ¦Не изучалось. На основании     ¦Комбинация                   ¦
¦Эмтрицитабин      ¦путей элиминации прочих НИОТ   ¦дарунавир/ритонавир может    ¦
¦Ламивудин         ¦(зидовудина, эмтрицитабина,    ¦применяться с этими НИОТ без ¦
¦Ставудин          ¦ставудина, ламивудина), которые¦коррекции дозы.              ¦
¦Зидовудин         ¦экскретируются преимущественно ¦                             ¦
¦                  ¦почками, и абакавира, в        ¦                             ¦
¦                  ¦метаболизме которого не        ¦                             ¦
¦                  ¦участвует CYP450, никаких      ¦                             ¦
¦                  ¦взаимодействий между этими     ¦                             ¦
¦                  ¦лекарственными препаратами и   ¦                             ¦
¦                  ¦комбинацией дарунавир/ритонавир¦                             ¦
¦                  ¦не предполагается.             ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)         ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Эфавиренз         ¦AUC эфавиренза >> 21%          ¦При применении комбинации    ¦
¦600 мг 1 раз в    ¦Сmin эфавиренза >> 17%         ¦дарунавир/ритонавир в        ¦
¦сутки             ¦Cmax эфавиренза >> 15%         ¦сочетании с эфавирензом может¦
¦                  ¦# AUC дарунавира << 13%        ¦потребоваться клинический    ¦
¦                  ¦# Cmin дарунавира << 31%       ¦мониторинг токсичности в     ¦
¦                  ¦# Cmax дарунавира << 15%       ¦отношении центральной нервной¦
¦                  ¦(>> концентрации эфавиренза    ¦системы, связанный с         ¦
¦                  ¦вследствие ингибирования CYP3A)¦повышенной концентрацией     ¦
¦                  ¦(<< концентрации дарунавира    ¦эфавиренза. Прием препарата  ¦
¦                  ¦вследствие индукции CYP3A)     ¦эфавиренза в сочетании с     ¦
¦                  ¦                               ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир в дозе   ¦
¦                  ¦                               ¦800/100 мг 1 раз в сутки     ¦
¦                  ¦                               ¦может приводить к            ¦
¦                  ¦                               ¦субоптимальному значению Cmin¦
¦                  ¦                               ¦дарунавира. Если эфавиренз   ¦
¦                  ¦                               ¦потребуется принимать в      ¦
¦                  ¦                               ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир, следует ¦
¦                  ¦                               ¦использовать режим 600/100 мг¦
¦                  ¦                               ¦2 раза в сутки.              ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Этравирин         ¦AUC этравирина << 37%          ¦Комбинацию                   ¦
¦100 мг 2 раза в   ¦Сmin этравирина << 49%         ¦ дарунавир/ритонавир с       ¦
¦сутки             ¦Cmax этравирина << 32%         ¦этравирином 200 мг 2 раза в  ¦
¦                  ¦AUC дарунавира >> 15%          ¦сутки можно использовать без ¦
¦                  ¦Сmin дарунавира <-->           ¦коррекции дозы.              ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира <-->           ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Невирапин         ¦AUC невирапина >> 27%          ¦Комбинацию                   ¦
¦200 мг 2 раза в   ¦Сmin невирапина >> 47%         ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦сутки             ¦Cmax невирапина >> 18%         ¦невирапином можно            ¦
¦                  ¦# дарунавир: концентрации      ¦использовать без коррекции   ¦
¦                  ¦соответствовали историческим   ¦дозы.                        ¦
¦                  ¦данным                         ¦                             ¦
¦                  ¦(>> концентрации невирапина    ¦                             ¦
¦                  ¦вследствие ингибирования CYP3A)¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Рилпивирин        ¦AUC рилпивирина >> 130%        ¦Комбинацию                   ¦
¦150 мг 1 раз в    ¦Cmin рилпивирина >> 178%       ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦сутки             ¦Cmax рилпивирина >> 79%        ¦рилпивирином можно           ¦
¦                  ¦AUC дарунавира <-->            ¦использовать без коррекции   ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 11%         ¦дозы.                        ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира <-->           ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира(1) ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Атазанавир        ¦AUC атазанавира <-->           ¦Комбинацию                   ¦
¦300 мг 1 раз в    ¦Cmin атазанавира >> 52%        ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦сутки             ¦Cmax атазанавира << 11%        ¦атазанавир можно использовать¦
¦                  ¦# AUC дарунавира <-->          ¦без коррекции дозы.          ¦
¦                  ¦# Cmin дарунавира <-->         ¦                             ¦
¦                  ¦# Cmax дарунавира <-->         ¦                             ¦
¦                  ¦Атазанавир: сравнение          ¦                             ¦
¦                  ¦атазанавира/ритонавира 300/100 ¦                             ¦
¦                  ¦мг 1 раз в сутки и атазанавира ¦                             ¦
¦                  ¦300 мг раз в сутки в сочетании ¦                             ¦
¦                  ¦с дарунавиром/ритонавиром      ¦                             ¦
¦                  ¦400/100 мг 2 раза в сутки.     ¦                             ¦
¦                  ¦Дарунавир: сравнение           ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавира/ритонавира 400/100  ¦                             ¦
¦                  ¦мг 2 раза в сутки с            ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавиром/ритонавиром 400/100¦                             ¦
¦                  ¦мг 2 раза в сутки в сочетании с¦                             ¦
¦                  ¦атазанавиром 300 мг 1 раз в    ¦                             ¦
¦                  ¦сутки                          ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Индинавир         ¦AUC индинавира >> 23%          ¦При использовании в сочетании¦
¦800 мг 2 раза в   ¦Cmin индинавира >> 125%        ¦с комбинацией                ¦
¦сутки             ¦Cmax индинавира <-->           ¦дарунавир/ритонавир может    ¦
¦                  ¦# AUC дарунавира >> 24%        ¦потребоваться коррекция дозы ¦
¦                  ¦# Cmin дарунавира >> 44%       ¦индинавира с 800 мг 2 раза   ¦
¦                  ¦# Cmax дарунавира >> 11%       ¦сутки до 600 мг 2 раза в     ¦
¦                  ¦Индинавир: сравнение           ¦сутки в случае               ¦
¦                  ¦индинавира/ритонавира 800/100  ¦непереносимости.             ¦
¦                  ¦мг 2 раза в сутки с            ¦                             ¦
¦                  ¦индинавиром/дарунавиром/ритона-¦                             ¦
¦                  ¦виром 800/400/100 мг 2 раза в  ¦                             ¦
¦                  ¦сутки.                         ¦                             ¦
¦                  ¦Дарунавир: сравнение           ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавира/ритонавира 400/100  ¦                             ¦
¦                  ¦мг 2 раза в сутки с            ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавиром/ритонавиром 400/100¦                             ¦
¦                  ¦мг в сочетании с индинавиром   ¦                             ¦
¦                  ¦800 мг 2 раза в сутки.         ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Саквинавир        ¦# AUC дарунавира << 26%        ¦Комбинацию                   ¦
¦1000 мг 2 раза в  ¦# Cmin дарунавира << 42%       ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦сутки             ¦# Cmax дарунавира << 17%       ¦рекомендуется применять с    ¦
¦                  ¦AUC саквинавира << 6%          ¦саквинавиром.                ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦                  ¦Cmin саквинавира << 18%        ¦                             ¦
¦                  ¦Сmax саквинавира << 6%         ¦                             ¦
¦                  ¦Саквинавир: сравнение          ¦                             ¦
¦                  ¦саквинавира/ритонавира 1000/100¦                             ¦
¦                  ¦мг 2 раза в сутки и            ¦                             ¦
¦                  ¦саквинавира/дарунавира/ритона- ¦                             ¦
¦                  ¦вира 1000/400/100 мг 2 раза в  ¦                             ¦
¦                  ¦сутки.                         ¦                             ¦
¦                  ¦Дарунавир: сравнение           ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавира/ритонавира 400/100  ¦                             ¦
¦                  ¦мг                             ¦                             ¦
¦                  ¦2 раза в сутки и               ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавира/ритонавира 400/100  ¦                             ¦
¦                  ¦мг в сочетании с саквинавиром  ¦                             ¦
¦                  ¦1000 мг 2 раза в сутки.        ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира(1)            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Лопинавир/ритона- ¦AUC лопинавира >> 9%           ¦Вследствие снижения          ¦
¦вир 400/100 мг 2  ¦Cmin лопинавира >> 23%         ¦концентрации (AUC) дарунавира¦
¦раза в сутки      ¦Сmax лопинавира << 2%          ¦на 40% подходящие дозы этой  ¦
¦                  ¦AUC дарунавира << 38%**        ¦комбинации не установлены.   ¦
¦Лопинавир/ритона- ¦Cmin дарунавира << 51%**       ¦Таким образом, совместное    ¦
¦вир 533/133,3 мг2 ¦Сmax дарунавира << 21%**       ¦применение комбинации        ¦
¦раза в сутки      ¦AUC лопинавира <-->            ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦                  ¦Cmin лопинавира >> 13%         ¦комбинированным препаратом,  ¦
¦                  ¦Сmax лопинавира >> 11%         ¦включающим                   ¦
¦                  ¦AUC дарунавира >> 41%          ¦лопинавир/ритонавир,         ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 55%         ¦противопоказано.             ¦
¦                  ¦Сmax дарунавира << 21%         ¦                             ¦
¦                  ¦**) на основании не            ¦                             ¦
¦                  ¦нормализованных по дозе        ¦                             ¦
¦                  ¦значений                       ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5                                                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Маравирок         ¦AUC маравирока >> 305%         ¦При применении в сочетании с ¦
¦150 мг 2 раза в   ¦Cmin маравирока Н/О            ¦комбинацией                  ¦
¦сутки             ¦Сmax маравирока >> 129%        ¦дарунавир/ритонавир доза     ¦
¦                  ¦Концентрации дарунавира и      ¦маравирока должна составлять ¦
¦                  ¦ритонавира согласовывались с   ¦150 мг 2 раза в сутки.       ¦
¦                  ¦историческими данными          ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТАГОНИСТЫ альфа-1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ                                            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Алфузозин         ¦На основании теоретических     ¦Одновременное применение     ¦
¦                  ¦соображений, дарунавир должен  ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦повышать концентрацию          ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦                  ¦алфузозина в плазме (за счёт   ¦алфузозина противопоказано.  ¦
¦                  ¦ингибирования CYP3A).          ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНЕСТЕТИКИ                                                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Алфентанил        ¦Не изучалось. В метаболизме    ¦При совместном применении с  ¦
¦                  ¦алфентанила участвует          ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦изофермент CYP3A, который      ¦дарунавир/ритонавир может    ¦
¦                  ¦может ингибироваться           ¦потребоваться снижение дозы  ¦
¦                  ¦комбинацией дарунавир/ритонавир¦алфентанила, а также         ¦
¦                  ¦                               ¦мониторинг рисков длительного¦
¦                  ¦                               ¦или отсроченного угнетения   ¦
¦                  ¦                               ¦дыхания.                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Дизопирамид       ¦Не изучалось. Предполагается,  ¦Необходимо соблюдение мер    ¦
¦Флекаинид         ¦что комбинация                 ¦предосторожности, кроме того,¦
¦Мексилетин        ¦дарунавир/ритонавир повысит    ¦рекомендуется мониторинг     ¦
¦Пропафенон        ¦концентрацию этих              ¦терапевтической концентрации ¦
¦Амиодарон         ¦антиаритмических препаратов в  ¦(при наличии такой           ¦
¦Бепридил          ¦плазме (иигибирование          ¦возможности) этих            ¦
¦Дронедарон        ¦изоферментов CYP3A и/или       ¦антиаритмических препаратов  ¦
¦Лидокаин          ¦CYP2D6).                       ¦при совместном применении с  ¦
¦(системно)        ¦                               ¦комбинацией                  ¦
¦Хинидин           ¦                               ¦дарунавир/ритонавир.         ¦
¦Ранолазин         ¦                               ¦Противопоказано применение   ¦
¦                  ¦                               ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦                  ¦                               ¦амиодароном, бепридилом,     ¦
¦                  ¦                               ¦дронедароном,лидокаином      ¦
¦                  ¦                               ¦(системно), хинидином или    ¦
¦                  ¦                               ¦ранолазином.                 ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Дигоксин          ¦AUC дигоксина >> 61%           ¦Поскольку дигоксин           ¦
¦0,4 мг однократно ¦Cmin дигоксина Н/О             ¦характеризуется узким        ¦
¦                  ¦Сmax дигоксина >> 29%          ¦терапевтическим диапазоном, в¦
¦                  ¦(>> концентрации дигоксина     ¦случае назначения дигоксина  ¦
¦                  ¦вследствие вероятного          ¦пациентам, получающим        ¦
¦                  ¦ингибирования Р-гликопротеина) ¦комбинацию                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир,         ¦
¦                  ¦                               ¦первоначально рекомендуется  ¦
¦                  ¦                               ¦использовать минимальную     ¦
¦                  ¦                               ¦возможную дозу дигоксина.    ¦
¦                  ¦                               ¦Далее следует проводить      ¦
¦                  ¦                               ¦аккуратную титрацию дозы     ¦
¦                  ¦                               ¦дигоксина с целью достижения ¦
¦                  ¦                               ¦желаемого клинического       ¦
¦                  ¦                               ¦эффекта на фоне оценки общего¦
¦                  ¦                               ¦клинического состояния       ¦
¦                  ¦                               ¦пациента                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИБИОТИКИ                                                                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Кларитромицин     ¦AUC кларитромицина >> 57%      ¦Рекомендуется соблюдать      ¦
¦500 мг 2 раза в   ¦Cmin кларитромицина >> 174%    ¦осторожность при совместном  ¦
¦сутки             ¦Cmax кларитромицина >> 26%     ¦применении кларитромицина в  ¦
¦                  ¦# AUC дарунавира << 13%        ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦                  ¦# Cmin дарунавира >> 1%        ¦дарунавир/ритонавир.         ¦
¦                  ¦# Cmax дарунавира << 17%       ¦Рекомендованную дозу         ¦
¦                  ¦Концентрации 14-ОН-            ¦кларитромицина у пациентов с ¦
¦                  ¦кларитромицина не выявлялись   ¦нарушением функции почек     ¦
¦                  ¦при совместном применении с    ¦следует выбирать согласно    ¦
¦                  ¦комбинацией дарунавир/ритонавир¦Инструкции по медицинскому   ¦
¦                  ¦(>> концентрации кларитромицина¦применению кларитромицина.   ¦
¦                  ¦вследствие ингибирования       ¦                             ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A и возможного ¦                             ¦
¦                  ¦ингибирования Р-гликопротеина) ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ                                                                  ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Апиксабан         ¦Не изучалось. Совместное       ¦Применение комбинации        ¦
¦Дабигратана       ¦применение комбинации          ¦дарунавир/ритонавир с этими  ¦
¦этексилат         ¦дарунавир/ритонавир с          ¦антикоагулянтами не          ¦
¦Ривароксабан      ¦антикоагулянтами может повысить¦рекомендуется                ¦
¦                  ¦их концентрацию (ингибирование ¦                             ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A и/или        ¦                             ¦
¦                  ¦Р-гликопротеина)               ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Варфарин          ¦Не изучалось. При совместном   ¦При совместном применении    ¦
¦                  ¦применении с комбинацией       ¦варфарина с комбинацией      ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир Возможно   ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦изменение концентрации         ¦рекомендуется мониторинг     ¦
¦                  ¦варфарина.                     ¦международного               ¦
¦                  ¦                               ¦нормализованного отношения   ¦
¦                  ¦                               ¦(MHO)                        ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Фенобарбитал      ¦Не изучалось. Фенобарбитал и   ¦Комбинацию                   ¦
¦Фенитоин          ¦фенитоин предположительно      ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦вызовут снижение концентраций  ¦следует применять в сочетании¦
¦                  ¦дарунавира и ритонавира в      ¦с этими лекарственными       ¦
¦                  ¦плазме (индукция ферментов     ¦средствами.                  ¦
¦                  ¦CYP450)                        ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Карбамазепин      ¦AUC карбамазепина >> 45%       ¦Коррекция дозы комбинации    ¦
¦200 мг 2 раза в   ¦Cmin карбамазепина >> 54%      ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦сутки             ¦Cmax карбамазепина >> 43%      ¦рекомендуется. Если          ¦
¦                  ¦AUC дарунавира <-->            ¦потребуется совместное       ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 15%         ¦применение комбинации        ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира <-->           ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦                  ¦                               ¦карбамазепина, необходим     ¦
¦                  ¦                               ¦мониторинг потенциальных     ¦
¦                  ¦                               ¦связанных с карбамазепином   ¦
¦                  ¦                               ¦нежелатедьнх явлений.        ¦
¦                  ¦                               ¦Следует контролировать       ¦
¦                  ¦                               ¦концентрацию карбамазепина,  ¦
¦                  ¦                               ¦кроме того, требуется        ¦
¦                  ¦                               ¦титрация его дозы с целью    ¦
¦                  ¦                               ¦обеспечения адекватного      ¦
¦                  ¦                               ¦ответа. На основании         ¦
¦                  ¦                               ¦полученных результатов дозу  ¦
¦                  ¦                               ¦карбамазепина в присутствии  ¦
¦                  ¦                               ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир может    ¦
¦                  ¦                               ¦потребоваться снизить на     ¦
¦                  ¦                               ¦25%-50%.                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИДЕПРЕССАНТЫ                                                                 ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Пароксетин        ¦AUC пароксетина << 39%         ¦В случае совместного         ¦
¦20 мг 1 раз в     ¦Cmin пароксетина << 37%        ¦применения антидепрессантов с¦
¦сутки             ¦Cmax пароксетина << 36%        ¦комбинацией                  ¦
¦Сертралин         ¦# AUC дарунавира <-->          ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦50 мг 1 раз в     ¦# Cmin дарунавира <-->         ¦рекомендуемым подходом       ¦
¦сутки             ¦# Cmax дарунавира <-->         ¦является титрация дозы       ¦
¦Амитриптилин      ¦AUC сертралина << 49%          ¦антидепрессанта на основании ¦
¦Дезипрамин        ¦Cmin сертралина << 49%         ¦клинической оценки ответа на ¦
¦Имипрамин         ¦Cmax сертралина << 44%         ¦этот препарат. Кроме того, за¦
¦Нортриптилин      ¦# AUC дарунавира <-->          ¦пациентами, получающими      ¦
¦Тразодон          ¦# Cmin дарунавира << 6%        ¦стабильные дозы              ¦
¦                  ¦# Cmax дарунавира <-->         ¦антидепрессантов, которые    ¦
¦                  ¦Совместное применение          ¦начинают терапию комбинацией ¦
¦                  ¦комбинации дарунавир/ритонавир ¦дарунавир/ритонавир,следует  ¦
¦                  ¦с этими антидепрессантами может¦наблюдать на предмет ответа  ¦
¦                  ¦повысить концентрацию          ¦на антидепрессанты.          ¦
¦                  ¦антидепрессантов (ингибирование¦При совместном применении    ¦
¦                  ¦CYP2D6 и/или CYP3A).           ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/рито-навир с этими ¦
¦                  ¦                               ¦антидепрессантами            ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется клинический    ¦
¦                  ¦                               ¦мониторинг, кроме того, может¦
¦                  ¦                               ¦потребоваться коррекция дозы ¦
¦                  ¦                               ¦этих антидепрессантов.       ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Вориконазол       ¦Не изучалось. Ритонавир может  ¦Вориконазол не следует       ¦
¦                  ¦снижать концентрацию           ¦применять в сочетании с      ¦
¦                  ¦вориконазола в плазме (индукция¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦ферментов CYP450)              ¦дарунавир/ритонавир за       ¦
¦                  ¦                               ¦исключением случаев, когда на¦
¦                  ¦                               ¦основании оценки соотношения ¦
¦                  ¦                               ¦польза/риск необходимо       ¦
¦                  ¦                               ¦применение вориконазола.     ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Кетоконазол       ¦AUC кетоконазола >> 212%       ¦При использовании комбинации ¦
¦200 мг 2 раза в   ¦Cmm кетоконазола >> 868%       ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦сутки             ¦Стах кетоконазола >> 111%      ¦необходимо соблюдать         ¦
¦                  ¦#AUC дарунавира >> 42%         ¦осторожность, рекомендуется  ¦
¦                  ¦#Cmin дарунавира >> 73%        ¦клинический мониторинг. Если ¦
¦                  ¦#Cmax дарунавира >> 21%        ¦требуется совместное         ¦
¦                  ¦(ингибирование CYP3A).         ¦применение, то суточная доза ¦
¦                  ¦                               ¦кетоконазола не должна       ¦
¦                  ¦                               ¦превышать 200 мг.            ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Флуконазол        ¦Не изучалось. Комбинация       ¦Необходимо соблюдать         ¦
¦Позаконазол       ¦дарунавир/ритонавир может      ¦осторожность, рекомендуется  ¦
¦                  ¦повышать концентрацию          ¦клинический мониторинг.      ¦
¦                  ¦противогрибковых препаратов в  ¦                             ¦
¦                  ¦плазме (ингибирование          ¦                             ¦
¦                  ¦Р-гликопротеина), позаконазол  ¦                             ¦
¦                  ¦или флуконазол может повышать  ¦                             ¦
¦                  ¦концентрацию дарунавира        ¦                             ¦
¦                  ¦(ингибирование изофермента     ¦                             ¦
¦                  ¦CYP3A)                         ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Итраконазол       ¦Не изучалось. Совместное       ¦Необходимо соблюдать         ¦
¦                  ¦системное применение           ¦осторожность, рекомендуется  ¦
¦                  ¦итраконазола и комбинации      ¦клинический мониторинг. Если ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир может      ¦требуется совместное         ¦
¦                  ¦повышать концентрацию          ¦применение, то суточная доза ¦
¦                  ¦дарунавира и итраконазола в    ¦итраконазола не должна       ¦
¦                  ¦плазме (ингибирование          ¦превышать 200 мг.            ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A)             ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Клотримазол       ¦Не изучалось. Совместное       ¦Если требуется совместное    ¦
¦                  ¦системное применение           ¦применение с клотримазолом,  ¦
¦                  ¦клотримазола и комбинации      ¦необходимо соблюдать         ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир может      ¦осторожность, рекомендуется  ¦
¦                  ¦повышать концентрацию          ¦клинический мониторинг.      ¦
¦                  ¦дарунавира и/или клотримазола в¦                             ¦
¦                  ¦плазме.                        ¦                             ¦
¦                  ¦AUC24ч дарунавира >> 33% (на   ¦                             ¦
¦                  ¦основании популяционной модели ¦                             ¦
¦                  ¦фармакокинетики)               ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ                                                  ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Колхицин          ¦Не изучалось. Совместное       ¦Если требуется терапия       ¦
¦                  ¦применение колхицина и         ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦комбинации дарунавир/ритонавир ¦дарунавир/ритонавир у        ¦
¦                  ¦может повышать концентрацию    ¦пациентов с нормальной       ¦
¦                  ¦колхицина. (Ингибирование      ¦функцией печени или почек,   ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A и/или        ¦рекомендуется снижение дозы  ¦
¦                  ¦Р-гликонротеина).              ¦колхицина или приостановление¦
¦                  ¦                               ¦приема этого препарата.      ¦
¦                  ¦                               ¦Пациентам с нарушением       ¦
¦                  ¦                               ¦функции печени или почек     ¦
¦                  ¦                               ¦противопоказано применять    ¦
¦                  ¦                               ¦колхицин в сочетании с       ¦
¦                  ¦                               ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир.         ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Артеметер/Лумефан-¦AUC артеметера << 16%          ¦Комбинация                   ¦
¦трин              ¦Cmin артеметера <-->           ¦дарунавир/ритонавир может    ¦
¦80/480 мг, 6 доз  ¦Сmax артеметера << 18%         ¦применяться в сочетании с    ¦
¦через 0, 8, 24,   ¦AUC дигидроартемизинина << 18% ¦артеметером/лумефантрином без¦
¦36, 48 и 60 часов ¦Cmin дигидроартемизинина <-->  ¦коррекции дозы; тем не менее,¦
¦                  ¦Стах дигидроартемизинина << 18%¦вследствие повышения         ¦
¦                  ¦AUC лумефантрина >> 175%       ¦концентрации лумефантрина    ¦
¦                  ¦Cmin лумефантрина >> 126%      ¦данную комбинацию следует    ¦
¦                  ¦Стах лумефантрина >> 65%       ¦применять с осторожностью.   ¦
¦                  ¦AUC дарунавира <-->            ¦                             ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 13%         ¦                             ¦
¦                  ¦Стах дарунавира <-->           ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                  ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Рифампицин        ¦Не изучалось. Рифапентин и     ¦Применение рифапентина с     ¦
¦Рифапентин        ¦рифампицин являются мощными    ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦индукторами изофермента CYP3A, ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦они вызывали выраженное        ¦рекомендуется.               ¦
¦                  ¦снижение концентраций других   ¦Противопоказана              ¦
¦                  ¦ингибиторов протеаз, что может ¦комбинированная терапия      ¦
¦                  ¦приводить к вирусологической   ¦рифампицином с комбинацией   ¦
¦                  ¦неэффективности и развитию     ¦дарунавир/ритонавир.         ¦
¦                  ¦резистентности (индукция       ¦                             ¦
¦                  ¦ферментов CYP450). В ходе      ¦                             ¦
¦                  ¦попыток преодолеть снижение    ¦                             ¦
¦                  ¦концентрации посредством       ¦                             ¦
¦                  ¦повышения дозы других          ¦                             ¦
¦                  ¦ингибиторов протеаз в сочетании¦                             ¦
¦                  ¦с низкими дозами ри-тонавира   ¦                             ¦
¦                  ¦наблюдалась высокая частота    ¦                             ¦
¦                  ¦реакций со стороны печени.     ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Рифабутин         ¦AUC** рифабутина >> 55%        ¦Пациентам, получающим        ¦
¦150 мг 1 раз в 2  ¦Cmin** рифабутина >> Н/O       ¦комбинацию                   ¦
¦дня               ¦Сmax** рифабутина <-->         ¦дарунавир/ритонавир,         ¦
¦                  ¦AUC дарунавира >> 53%          ¦рекомендуется снижение дозы  ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира >> 68%         ¦рифабутина на 75% от обычной ¦
¦                  ¦Сmax дарунавира >> 39%         ¦дозы 300 мг/сут (например,   ¦
¦                  ¦**) сумма активных производных ¦150 мг через день), а также  ¦
¦                  ¦рифабутина (исходный препарат +¦более частый мониторинг по   ¦
¦                  ¦25-О-дезацетильный метаболит) В¦поводу связанных с           ¦
¦                  ¦исследовании взаимодействия    ¦рифабутином нежелательных    ¦
¦                  ¦наблюдались сравнимые суточные ¦явлений. В случае проблем со ¦
¦                  ¦системные концентрации         ¦стороны безопасности         ¦
¦                  ¦рифабутина при приеме в дозе   ¦необходимо рассмотреть       ¦
¦                  ¦300 мг 1 раз в сутки в виде    ¦дальнейшее увеличение        ¦
¦                  ¦монотерапии и 150 мг через день¦интервала между приемами     ¦
¦                  ¦в сочетании с комбинацией      ¦рифабутина и/или мониторинг  ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир (600/100 мг¦концентрации рифабутина.     ¦
¦                  ¦2 раза в сутки) с примерно     ¦Необходимо изучить           ¦
¦                  ¦десятикратным увеличением      ¦официальные рекомендации по  ¦
¦                  ¦суточного уровня активного     ¦надлежащей терапии           ¦
¦                  ¦метаболита                     ¦туберкулеза                  ¦
¦                  ¦(25-О-дезацетилрифабутина).    ¦ВИЧ-инфицированных пациентов.¦
¦                  ¦Кроме того, AUC суммы активных ¦На основании профиля         ¦
¦                  ¦производных рифабутина         ¦безопасности комбинации      ¦
¦                  ¦(исходного препарата +         ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦25-О-дезацетильного метаболита)¦увеличение дозы ритонавира на¦
¦                  ¦повысилась в 1,6 раза, в то    ¦фоне терапии рифабутином не  ¦
¦                  ¦время как значение Сmax        ¦требует коррекции дозы       ¦
¦                  ¦оставалось сопоставимым.       ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦В настоящее время отсутствуют  ¦дарунавир/ритонавир. На      ¦
¦                  ¦данные по сравнению со         ¦основании                    ¦
¦                  ¦стандартной дозой 150 мг раз в ¦фармакокинетического         ¦
¦                  ¦сутки. (Рифабутин является     ¦моделирования это снижение   ¦
¦                  ¦индуктором и субстратом        ¦дозы на 75% также касается   ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A.)            ¦пациентов, получающих        ¦
¦                  ¦При совместном применении      ¦рифабутин в дозе,            ¦
¦                  ¦комбинации дарунавир/ритонавир ¦отличающейся от 300 мг/сут.  ¦
¦                  ¦с рифабутином (150 мг через    ¦                             ¦
¦                  ¦день) наблюдалось повышение    ¦                             ¦
¦                  ¦системной концентрации         ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавира.                    ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                     ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Дазатиниб         ¦Не изучалось. Предполагается,  ¦При совместном применении    ¦
¦Нилотиниб         ¦что комбинация                 ¦этих лекарственных препаратов¦
¦Винбластин        ¦дарунавир/ритонавир будет      ¦с комбинацией                ¦
¦Винкристин        ¦повышать концентрацию этих     ¦дарунавир/ритонавир возможно ¦
¦Эверолимус        ¦противоопухолевых препаратов в ¦повышение их концентрации,   ¦
¦                  ¦плазме (ингибирование          ¦таким образом, возможно      ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A).            ¦увеличение нежелательных     ¦
¦                  ¦                               ¦явлений, обычно наблюдаемых  ¦
¦                  ¦                               ¦при применении данных        ¦
¦                  ¦                               ¦лекарственных средств.       ¦
¦                  ¦                               ¦Необходимо соблюдать         ¦
¦                  ¦                               ¦осторожность при назначении  ¦
¦                  ¦                               ¦какого-либо из этих          ¦
¦                  ¦                               ¦противоопухолевых препаратов ¦
¦                  ¦                               ¦в сочетании с комбинацией    ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир.         ¦
¦                  ¦                               ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦                               ¦эверолимуса с комбинацией    ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется.               ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                    ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Тикагрелор        ¦Не изучалось. Совместное       ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦применение с комбинацией       ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир может      ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦                  ¦приводить к существенному      ¦тикагрелором противопоказано.¦
¦                  ¦повышению концентрации         ¦Рекомендуется применение     ¦
¦                  ¦тикагрелора.                   ¦других антитромбоцитар-ных   ¦
¦                  ¦                               ¦препаратов, на которые не    ¦
¦                  ¦                               ¦влияет ингибирование или     ¦
¦                  ¦                               ¦индукция CYP (например,      ¦
¦                  ¦                               ¦прасугрел).                  ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ                                        ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Кветиапин         ¦Не изучалось.                  ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦Предполагается, что комбинация ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир повысит    ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦                  ¦концентрацию этого             ¦кветиапином противопоказано, ¦
¦                  ¦антипсихотического препарата в ¦поскольку возможно увеличение¦
¦                  ¦плазме(ингибирование           ¦связанной с кветиапином      ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A).            ¦токсичности. Повышение       ¦
¦                  ¦                               ¦концентраций кве-тиапина     ¦
¦                  ¦                               ¦может приводить к коме.      ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Перфеназин        ¦Не изучалось. Предполагается,  ¦В случае совместного         ¦
¦Рисперидон        ¦что комбинация                 ¦применения этих препаратов с ¦
¦Тиоридазин        ¦дарунавир/ритонавир повысит    ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦концентрацию этих              ¦дарунавир/ритонавир может    ¦
¦                  ¦антипсихотических препаратов в ¦потребоваться снижение их    ¦
¦                  ¦плазме.                        ¦дозы.                        ¦
¦Луразидон         ¦(ингибирование изоферментов    ¦                             ¦
¦Пимозид           ¦CYP3A, CYP2D6 и/или            ¦                             ¦
¦Сертиндол         ¦Р-гликопротеина)               ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦                               ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦                  ¦                               ¦луразидоном, пимозидом или   ¦
¦                  ¦                               ¦сертиндолом противопоказано. ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ                                                            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Карведилол        ¦Не изучалось. Предполагается,  ¦При совместном применении    ¦
¦Метопролол        ¦что комбинация                 ¦комбинации                   ¦
¦Тимолол           ¦дарунавир/ритонавир повысит    ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦                  ¦концентрацию этих              ¦бета-адреноблокаторами       ¦
¦                  ¦бета-адреноблокаторов в плазме ¦рекомендуется клинический    ¦
¦                  ¦(ингибирование изофермента     ¦мониторинг. Следует решить   ¦
¦                  ¦CYP2D6)                        ¦вопрос о снижении дозы       ¦
¦                  ¦                               ¦бета-адреноблокатора.        ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦БЛОКАТОРЫ "МЕДЛЕННЫХ" КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ                                        ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Амлодипин         ¦Не изучалось. Можно            ¦При совместном применении    ¦
¦Дилтиазем         ¦предположить, что комбинация   ¦этих препаратов с комбинацией¦
¦Фелодипин         ¦дарунавир/ритонавир может      ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦Никардипин        ¦повысить концентрацию          ¦рекомендуется клинический    ¦
¦Нифедипин         ¦блокаторов "медленных"         ¦мониторинг терапевтических и ¦
¦Верапамил         ¦кальциевых каналов в плазме    ¦побочных эффектов.           ¦
¦                  ¦(ингибирование изоферментов    ¦                             ¦
¦                  ¦CYP3A и/или CYP2D6)            ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ                                                            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Глюкокортикостеро-¦Флутиказон: в клиническом      ¦При одновременном применении ¦
¦иды,              ¦исследовании, в котором        ¦комбинации                   ¦
¦метаболизируемые в¦ри-тонавир в дозе 100 мг в     ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦первую очередь    ¦капсулах 2 раза в сутки        ¦глюкокортикостероидов,       ¦
¦CYP3A (в том числе¦применяли в сочетании с 50 мкг ¦метаболизируемых CYP3A       ¦
¦бетаметазон,      ¦флутиказона пропионата         ¦(например, флутиказона       ¦
¦будесонид,        ¦интраназально (4 раза в сутки) ¦пропионата или других        ¦
¦флутиказон,       ¦в течение 7 дней у здоровых    ¦ингаляционных или назальных  ¦
¦мометазон,        ¦добровольцев наблюдалось       ¦глюкокортикостероидов), может¦
¦преднизон,        ¦существенное повышение         ¦возрастать риск развития     ¦
¦триамцинолон)     ¦концентраций флутиказона       ¦системных эффектов           ¦
¦                  ¦пропионата в плазме, в то время¦глюкокортикостероидов,       ¦
¦                  ¦как концентрации эндогенного   ¦включая синдром Кушинга и    ¦
¦                  ¦кортизола снижались примерно на¦супрессию надпочечников.     ¦
¦                  ¦86% (90% доверительный интервал¦Применение одновременно с    ¦
¦                  ¦82-89%). При ингаляционном     ¦метаболизируемыми CYP3A      ¦
¦                  ¦применении флутиказона могут   ¦глюкокортикостероидами не    ¦
¦                  ¦наблюдаться более выраженные   ¦рекомендуется, за исключением¦
¦                  ¦эффекты. У пациентов,          ¦случаев, когда потенци альная¦
¦                  ¦получающих ритонавир и         ¦польза для пациента превышает¦
¦                  ¦флутиказон ингаляционно или    ¦риск. В таких случаях следует¦
¦                  ¦интраназально отмечались       ¦наблюдать за пациентами на   ¦
¦                  ¦системные                      ¦предмет системных эффектов   ¦
¦                  ¦глюкокортикостероидные эффекты,¦глюкокортикостероидов.       ¦
¦                  ¦включая синдром Кушинга и      ¦Следует рассмотреть, особенно¦
¦                  ¦супрессию надпочечников.       ¦в случае необходимости       ¦
¦                  ¦Эффекты высокой концентрации   ¦длительного применения,      ¦
¦                  ¦флутиказона на концентрацию    ¦альтернативные               ¦
¦                  ¦ритонавира в плазме неизвестны.¦глюкокортико-стероиды, менее ¦
¦                  ¦Другие глюкокортикостеро-иды:  ¦зависимые от метаболизма     ¦
¦                  ¦лекарственные взаимодействия не¦CYP3A, например, беклометазон¦
¦                  ¦изучались. Концентрации этих   ¦для назального или           ¦
¦                  ¦препаратов в плазме могут      ¦ингаляционного применения.   ¦
¦                  ¦возрастать при одновременном   ¦                             ¦
¦                  ¦применении комбинации          ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир, приводя к ¦                             ¦
¦                  ¦снижению концентрации кортизола¦                             ¦
¦                  ¦в сыворотке.                   ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Дексаметазон      ¦Не изучалось. Дексаметазон     ¦Дексаметазон в качестве      ¦
¦(системно)        ¦может снижать концентрацию     ¦системного препарата следует ¦
¦                  ¦дарунавира в плазме (индукция  ¦применять с осторожностью в  ¦
¦                  ¦изофермента CYP3A)             ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир.         ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ                                            ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Бозентан          ¦Не изучалось. Совместное       ¦При совместном применении    ¦
¦                  ¦применение бозентана с         ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦комбинацией дарунавир/ритонавир¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦может повышать концентрацию    ¦рекомендуется мониторинг     ¦
¦                  ¦бозентана в плазме. Бозентан   ¦переносимости бозентана.     ¦
¦                  ¦может снижать концентрацию     ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавира и ритонавира в      ¦                             ¦
¦                  ¦плазме (индукция CYP3A)        ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С                  ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы NS3-4A                                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Телапревир        ¦AUC телапревира << 35%         ¦Комбинацию                   ¦
¦750 мг каждые 8   ¦Cmin телапревира << 32%        ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦часов             ¦Cmax телапревира << 36%        ¦рекомендуется применять в    ¦
¦                  ¦АUС дарунавира << 40%          ¦сочетании с телапревиром     ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 42%         ¦                             ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира << 40%         ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Боцепревир        ¦AUC боцепревира << 32%         ¦Комбинацию                   ¦
¦800 мг 3 раза в   ¦Cmin боцепревира << 35%        ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦сутки             ¦Cmax боцепревира << 25%        ¦рекомендуется применять в    ¦
¦                  ¦AUC дарунавира << 44%          ¦сочетании с боцепревиром     ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира << 59%         ¦                             ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира << 36%         ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Симепревир        ¦AUC симепревира >> 159%        ¦Комбинацию                   ¦
¦                  ¦Cmin симепревира >> 358%       ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦Cmax симепревира >> 79%        ¦рекомендуется применять в    ¦
¦                  ¦AUC дарунавира >> 18%          ¦сочетании с симепревиром.    ¦
¦                  ¦Cmin дарунавира >> 31 %        ¦                             ¦
¦                  ¦Cmax дарунавира <-->           ¦                             ¦
¦                  ¦Доза симепревира в этом        ¦                             ¦
¦                  ¦исследовании взаимодействия    ¦                             ¦
¦                  ¦составляла 50 мг при совместном¦                             ¦
¦                  ¦применении с                   ¦                             ¦
¦                  ¦дарунавиром/ритонавиром и 150  ¦                             ¦
¦                  ¦мг в группе монотерапии        ¦                             ¦
¦                  ¦симепревиром.                  ¦                             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Гразопревир/элбас-¦Предполагается, что комбинация ¦Комбинацию                   ¦
¦вир               ¦дарунавир/ритонавир повысит    ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦концентрацию гразопревира в    ¦противопоказано применять в  ¦
¦                  ¦плазме (ингибирование          ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦                  ¦изоферментов CYP3A и ОАТР1В).  ¦гразопревир/элбасвир.        ¦
¦                  ¦                               ¦                             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                          ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Зверобой          ¦Не изучалось. Предполагается,  ¦Комбинацию                   ¦
¦продырявленный    ¦что зверобой продырявленный    ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦(Hypericum        ¦будет снижать концентрацию     ¦противопоказано применять в  ¦
¦perforatum)       ¦дарунавира и ритонавира в      ¦сочетании с препаратами,     ¦
¦                  ¦плазме (индукция CYP450).      ¦содержащими экстракт зверобоя¦
¦                  ¦                               ¦продырявленного (Hypericum   ¦
¦                  ¦                               ¦perforatum). Если пациент уже¦
¦                  ¦                               ¦получает зверобой            ¦
¦                  ¦                               ¦продырявленный, необходимо   ¦
¦                  ¦                               ¦его отменить и, по           ¦
¦                  ¦                               ¦возможности, провести анализ ¦
¦                  ¦                               ¦уровня вирусов. Концентрация ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавира (а также          ¦
¦                  ¦                               ¦ритонавира) может повысится  ¦
¦                  ¦                               ¦при отмене зверобоя          ¦
¦                  ¦                               ¦продырявленного. Данный      ¦
¦                  ¦                               ¦индуцирующий эффект может    ¦
¦                  ¦                               ¦сохраняться в течение по     ¦
¦                  ¦                               ¦крайней мере 2 недель после  ¦
¦                  ¦                               ¦отмены зверобоя              ¦
¦                  ¦                               ¦продырявленного.             ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ                                                    ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ловастатин        ¦Не изучалось. Предполагается   ¦Повышение концентрации       ¦
¦Симвастатин       ¦значительное повышение         ¦ловастатина или симвастатина ¦
¦                  ¦концентраций ловастатина и     ¦в плазме может вызвать       ¦
¦                  ¦симвастатина в плазме при      ¦мио-патию, в том числе       ¦
¦                  ¦совместном применении с        ¦рабдомиолиз. Таким образом,  ¦
¦                  ¦комбинацией                    ¦совместное применение        ¦
¦                  ¦дарунавира/ритонавира          ¦комбинации                   ¦
¦                  ¦(ингибирование изофермента     ¦дарунавира/ритонавира с      ¦
¦                  ¦CYP3A).                        ¦ловастатином или             ¦
¦                  ¦                               ¦симвастатином                ¦
¦                  ¦                               ¦противопоказано.             ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Аторвастатин      ¦AUC аторвастатина >> в 3-4 раза¦В случае применения          ¦
¦10 мг 1 раз в     ¦Cmin аторвастатина >> в ~ 5,5 -¦аторвастатина с комбинацией  ¦
¦сутки             ¦10 раз                         ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦Сmax аторвастатина >> в ~2 раза¦рекомендуемая начальная доза ¦
¦                  ¦#дарунавира                    ¦аторвастатина составляет 10  ¦
¦                  ¦                               ¦мг 1 раз в сутки. Возможно   ¦
¦                  ¦                               ¦постепенное повышение дозы   ¦
¦                  ¦                               ¦аторвастатина в соответствии ¦
¦                  ¦                               ¦с клиническим ответом.       ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Правастатин       ¦AUC правастатина >> 81%*       ¦Если требуется совместное    ¦
¦40 мг однократно  ¦Cmin правастатина Н/О          ¦применение правастатина с    ¦
¦                  ¦Сmax правастатина >> 63%       ¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦*) в ограниченной субпопуляции ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦пациентов наблюдалось          ¦рекомендуется начинать с     ¦
¦                  ¦увеличение до 5 раз            ¦минимальной возможной дозы   ¦
¦                  ¦                               ¦правастатина с титрацией до  ¦
¦                  ¦                               ¦желаемого клинического       ¦
¦                  ¦                               ¦эффекта с мониторингом       ¦
¦                  ¦                               ¦безопасности.                ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Розувастатин      ¦AUC розувастатина >>48%***     ¦Если требуется совместное    ¦
¦10 мг 1 раз в     ¦Сmax розувастатина >> 144%***  ¦применение розувастатина с   ¦
¦сутки             ¦***)на основании опубликованных¦комбинацией                  ¦
¦                  ¦данных                         ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется начинать с     ¦
¦                  ¦                               ¦минимальной возможной дозы   ¦
¦                  ¦                               ¦розувастатина с титрацией до ¦
¦                  ¦                               ¦желаемого клинического       ¦
¦                  ¦                               ¦эффекта с мониторингом       ¦
¦                  ¦                               ¦безопасности.                ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦БЛОКА ТОРЫ Н2-ГИСТАМИН0ВЫХ РЕЦЕПТОРОВ                                           ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Ранитидин         ¦#AUC дарунавира <-->           ¦ Комбинацию                  ¦
¦150 мг 2 раза в   ¦#Cmin дарунавира <-->          ¦дарунавир/ритонавир можно    ¦
¦сутки             ¦#Сmax дарунавира <-->          ¦применять в сочетании с      ¦
¦                  ¦                               ¦блокаторами Н2-гистаминовых  ¦
¦                  ¦                               ¦рецепторов без коррекции дозы¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ИММУНОСУПРЕССАНТЫ                                                               ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Циклоспорин       ¦Не изучалось. Концентрация этих¦В случае совместного         ¦
¦Сиролимус         ¦иммунодепрессантов повысится   ¦применения рекомендуется     ¦
¦Такролимус        ¦при совместном применении с    ¦терапевтический мониторинг   ¦
¦                  ¦комбинацией дарунавир/ритонавир¦концентрации                 ¦
¦                  ¦(ингибирование изофермента     ¦иммуносупрессантов.          ¦
¦                  ¦CYP3A)                         ¦                             ¦
¦Эверолимус        ¦                               ¦                             ¦
¦                  ¦                               ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦                               ¦эверолимуса с комбинацией    ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется.               ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ                                               ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Салметерол        ¦Не изучалось. Совместное       ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦применение салметерола и       ¦салметерола с комбинацией    ¦
¦                  ¦дарунавира с низкими дозами    ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦ритонавира может привести к    ¦рекомендуется. В результате  ¦
¦                  ¦повышению концентрации         ¦использования этой комбинации¦
¦                  ¦салметерола в плазме.          ¦возможно повышение риска     ¦
¦                  ¦                               ¦сердечно-сосудистых          ¦
¦                  ¦                               ¦нежелательных явлений,       ¦
¦                  ¦                               ¦связанных с салметеролом,    ¦
¦                  ¦                               ¦включая удлинение интервала  ¦
¦                  ¦                               ¦QT, сильное сердцебиение и   ¦
¦                  ¦                               ¦синусовую тахикардию.        ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦НАРКОТИЧЕСКИЕ AНАЛЬГЕТИКИ/ ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ                        ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Метадон           ¦AUC R(-) метадона << 16%       ¦В начале совместного         ¦
¦индивидуальные    ¦Cmin R(-) метадона << 15%      ¦применения с комбинацией     ¦
¦дозы в диапазоне  ¦Cmax R(-) метадона << 24%      ¦дарунавир/ритонавир коррекция¦
¦от 55 до 150 мг 1 ¦                               ¦дозы метадона не требуется.  ¦
¦раз в             ¦                               ¦Тем не менее, в случае       ¦
¦сутки             ¦                               ¦совместного применения на    ¦
¦                  ¦                               ¦протяжении более длительного ¦
¦                  ¦                               ¦периода времени может        ¦
¦                  ¦                               ¦потребоваться увеличение дозы¦
¦                  ¦                               ¦ме-тадона вследствие индукции¦
¦                  ¦                               ¦его метаболизма под действием¦
¦                  ¦                               ¦ритонавира. Таким образом,   ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется клинический    ¦
¦                  ¦                               ¦мониторинг, поскольку у      ¦
¦                  ¦                               ¦некоторых пациентов может    ¦
¦                  ¦                               ¦потребоваться коррекция      ¦
¦                  ¦                               ¦поддерживающей терапии.      ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Бупренорфин /     ¦AUC бупренорфина << 11 %       ¦Клиническая значимость       ¦
¦налок-            ¦Cmin бупренорфина <->          ¦увеличения параметров        ¦
¦сон 8/2 мг-16/4 мг¦Сmax бупренорфина << 8%        ¦фармакокинетики              ¦
¦1                 ¦AUC норбупренорфина >> 46%     ¦норбупренорфина не           ¦
¦раз в сутки       ¦С min норбупренорфина >> 71%   ¦установлена. При совместном  ¦
¦                  ¦Cтах норбупренорфина >> 36%    ¦применении с комбинацией     ¦
¦                  ¦AUC налоксона <-->             ¦дарунавир/ритонавир коррекция¦
¦                  ¦Cmin налоксона Н/О             ¦дозы бупренорфина может не   ¦
¦                  ¦Сmax налоксона <-->            ¦потребоваться, тем не менее, ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется тщательный     ¦
¦                  ¦                               ¦клинический мониторинг на    ¦
¦                  ¦                               ¦предмет симптомов опиатной   ¦
¦                  ¦                               ¦токсичности.                 ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖЛЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                   ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Этинилэстрадиол   ¦AUC этинилэстрадиола << 44%    ¦Если эстрогенсодержащие      ¦
¦Норэтиндрон       ¦Cmin этинилэстрадиола << 62%   ¦контрацептивы применяются в  ¦
¦35 мкг/1 мг 1 раз ¦Сmax этинилэстрадиола << 32%   ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦в сутки           ¦AUC норэтиндрона << 14%        ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦                  ¦Cmin норэтиндрона << 30%       ¦рекомендуется использование  ¦
¦                  ¦Сmaxх норэтиндона <-->         ¦альтернативных или           ¦
¦                  ¦                               ¦дополнительных средств       ¦
¦                  ¦                               ¦контрацепции. За пациентками,¦
¦                  ¦                               ¦получающими эстрогены в      ¦
¦                  ¦                               ¦качестве                     ¦
¦                  ¦                               ¦гормоно-заместительной       ¦
¦                  ¦                               ¦терапии, необходимо наблюдать¦
¦                  ¦                               ¦на предмет симптомов         ¦
¦                  ¦                               ¦эстрогеновой недостаточности.¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5)                                       ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Для лечения       ¦В исследовании взаимодействия# ¦Применение аванафила в       ¦
¦эректильной       ¦сопоставимые системные         ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦дисфункции        ¦концентрации силденафила       ¦дарунавир/ритонавир          ¦
¦Аванафил          ¦наблюдались после однократного ¦противопоказано. Другие      ¦
¦Силденафил        ¦приема силденафила в дозе 100  ¦ингибиторы ФДЭ-5 для лечения ¦
¦Тадалафил         ¦мг в виде монотерапии и в дозе ¦эректильной дисфункции в     ¦
¦Варденафил        ¦25 мг в сочетании с комбинацией¦сочетании с комбинацией      ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир            ¦дарунавир/ритонавир следует  ¦
¦                  ¦                               ¦применять с осторожностью.   ¦
¦                  ¦                               ¦Если показано совместное     ¦
¦                  ¦                               ¦применение комбинации        ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/рито-навир с       ¦
¦                  ¦                               ¦силденафилом, варденафилом   ¦
¦                  ¦                               ¦или тадалафилом,             ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется прием          ¦
¦                  ¦                               ¦силденафила в разовой дозе не¦
¦                  ¦                               ¦выше 25 мг за 48 часов,      ¦
¦                  ¦                               ¦варденафила в разовой дозе не¦
¦                  ¦                               ¦выше 2,5 мг за 72 часа или   ¦
¦                  ¦                               ¦тадалафила в разовой дозе не ¦
¦                  ¦                               ¦выше 10 мг за 72 часа.       ¦
+------------------+-------------------------------+-----------------------------¦
¦Для лечения       ¦Не изучалось. Совместное       ¦Безопасная и эффективная доза¦
¦легочной          ¦применение силденафила или     ¦силденафила для лечения      ¦
¦артериальной      ¦тадалафила в качестве          ¦легочной артериальной        ¦
¦гипертензии       ¦препаратов для лечения легочной¦гипертензии при применении в ¦
¦Силденафил        ¦артериальной гипертензии и     ¦сочетании с комбинацией      ¦
¦Тадалафил         ¦комбинации дарунавир/ритонавир ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦может приводить к повышению    ¦установлена. Потенциально    ¦
¦                  ¦концентрации силденафила или   ¦возможно увеличение связанных¦
¦                  ¦тадалафила в плазме.           ¦с силденафилом нежелательных ¦
¦                  ¦                               ¦явлений (включая зрительные  ¦
¦                  ¦                               ¦расстройства, гипотензию,    ¦
¦                  ¦                               ¦длительную эрекцию и         ¦
¦                  ¦                               ¦синко-пальное состояние).    ¦
¦                  ¦                               ¦Таким образом, совместное    ¦
¦                  ¦                               ¦применение комбинации        ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир и        ¦
¦                  ¦                               ¦силденафила для лечения      ¦
¦                  ¦                               ¦легочной артериальной        ¦
¦                  ¦                               ¦гипертензии противопоказано. ¦
¦                  ¦                               ¦Совместное применение        ¦
¦                  ¦                               ¦тадалафила для лечения       ¦
¦                  ¦                               ¦легочной артериальной        ¦
¦                  ¦                               ¦гипертензии с комбинацией    ¦
¦                  ¦                               ¦дарунавир/ритонавир не       ¦
¦                  ¦                               ¦рекомендуется.               ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ                                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Омепразол         ¦# AUC дарунавира <-->          ¦Комбинацию                   ¦
¦20 мг 1 раз в     ¦# Cmin дарунавира <-->         ¦дарунавир/ритонавир можно    ¦
¦сутки             ¦# Стах дарунавира <-->         ¦применять в сочетании с      ¦
¦                  ¦                               ¦ингибиторами протонной помпы ¦
¦                  ¦                               ¦без коррекции дозы.          ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ                                                 ¦
+--------------------------------------------------------------------------------¦
¦Буспирон          ¦Не изучалось.                  ¦При совместном применении    ¦
¦Клоразепат        ¦Седативные/снотворные препараты¦комбинации                   ¦
¦Диазепам          ¦в значительном объеме          ¦дарунавир/ритонавир с этими  ¦
¦                  ¦метаболизируются изоферментом  ¦седативными/снотворными      ¦
¦                  ¦CYP3A.                         ¦средствам и рекомендуется    ¦
¦                  ¦                               ¦клинический мониторинг, кроме¦
¦Эстазолам         ¦Совместное применение с        ¦того, следует решить вопрос о¦
¦Флуразепам        ¦комбинацией дарунавир/ритонавир¦снижении дозы этих           ¦
¦Мидазолам         ¦может вызвать значительное     ¦препаратов.                  ¦
¦(парентерально)   ¦повышение концентрации этих    ¦Если мидазолам парентерально ¦
¦Золпидем          ¦препаратов. При совместном     ¦будет применяться в сочетании¦
¦                  ¦применении мидазолама          ¦с комбинацией                ¦
¦                  ¦парентерально с комбинацией    ¦дарунавир/ритонавир лечение  ¦
¦                  ¦дарунавир/ритонавир возможно   ¦необходимо начинать в        ¦
¦                  ¦значительное повышение         ¦условиях отделения           ¦
¦                  ¦концентрации этого             ¦интенсивной терапии (ОИТ) или¦
¦                  ¦бензодиазепина. Данные по      ¦в аналогичных условиях, в    ¦
¦                  ¦совместному применению         ¦которых может быть обеспечен ¦
¦                  ¦мидазолама парентерально с     ¦тщательный клинический       ¦
¦                  ¦другими ингибиторами протеазы  ¦мониторинг и надлежащая      ¦
¦                  ¦указывают на возможность       ¦терапия в случае угнетения   ¦
¦                  ¦повышения концентрации         ¦дыхательного центра и / или  ¦
¦                  ¦мидазолама в плазме в 3-4 раза.¦длительной седации. Следует  ¦
¦                  ¦                               ¦решить вопрос о коррекции    ¦
¦                  ¦                               ¦дозы мидазолама, в           ¦
¦                  ¦                               ¦особенности в случае         ¦
¦                  ¦                               ¦применения этого препарата   ¦
¦                  ¦                               ¦более чем однократно.        ¦
¦                  ¦                               ¦                             ¦
¦Мидазолам         ¦                               ¦Применение комбинации        ¦
¦(перорально)      ¦                               ¦дарунавир/ритонавир с        ¦
¦Триазолам         ¦                               ¦триазоламом или мидазоламом  ¦
¦                  ¦                               ¦перорально противопоказано   ¦
+--------------------------------------------------------------------------------+

1)Эффективность и безопасность дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению терапия, включающая 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуется.

- Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

- Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50% эффективной концентрации (ECso) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro no отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, E, F, G) и группы О с EC50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л).

- Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 "дикого типа" in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций да-рунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V321, L33F, 147V, 150V 154L или М, Т74Р, L76V, 184V и L89V).

Кратность повышения EC50 дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной кратностью FC <10 раз восприимчивы; изоляты с кратностью FC от 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC >40 были резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.

Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

- Перекрёстная резистентность

Кратность FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, сак-винавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

- Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Cmax). B присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5 - 4,0 ч. Абсолютная биодостурность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дару-навир следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.

- Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

После введения внутривенно объём распределения дарунавира в качестве монотерапии составлял 88,1 +/-59,01 (средний +/- стандартное отклонение) и возрастал до 131+/-49,91 (средний +/- стандартное отклонение) в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).

- Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изофер-ментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали [14]С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

- Выведение

После однократного приема 400 мг [14]С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

- Дети.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приёме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V321, L33F, 147V, 150V, 154M, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100000 копий/мл и числом клеток CD4+ >/=100 клеток х 10(6)/л и у взрослых.

- Пожилые пациенты.

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.

- Половые различия.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

- Пациенты с нарушениями функции почек.

Результаты исследования с использованием [14]С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

- Пациенты с нарушениями функции печени.

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n = 8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n = 8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55 % (класс А по шкале Чайлд-Пью) и 100% (класс В по шкале Чайлд-Пью) выше. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

- Беременность и послеродовой период

При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако, фармакокине-тические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

+---------------------------------------------------------------------------------+
¦Данные фармакокинетики общего дарунавира после приёма комбинации                 ¦
¦дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы               ¦
¦антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре    ¦
¦беременности и послеродовом периоде                                              ¦
+---------------------------------------------------------------------------------¦
¦Фармакокинетика¦Второй триместр        ¦Третий триместр       ¦Послеродовый      ¦
¦общего         ¦беременности (n=16)    ¦беременности (n=14)   ¦период (6-12      ¦
¦дарунавира     ¦                       ¦                      ¦недель) (n=15)    ¦
¦(среднее +/-   ¦                       ¦                      ¦                  ¦
¦стандартное    ¦                       ¦                      ¦                  ¦
¦отклонение)    ¦                       ¦                      ¦                  ¦
+---------------+-----------------------+----------------------+------------------¦
¦Стах, нг/мл    ¦4988+/-1551            ¦5138=1243             ¦7445+/-1674       ¦
+---------------+-----------------------+----------------------+------------------¦
¦AUC24h, нг x   ¦61303+/-16232          ¦60439+/-14052         ¦94529+/-28572     ¦
¦ч/мл           ¦                       ¦                      ¦                  ¦
+---------------+-----------------------+----------------------+------------------¦
¦Cmin, нг/мл(а) ¦1193+/-509             ¦1098+/-609            ¦1572+/-1108       ¦
+---------------------------------------------------------------------------------+

а) n=12 для послеродового периода, п=15 для второго триместра и п=14 для третьего триместра.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmax (максимальная концентрация дарунавира в плазме), AUC24h (площадь под кривой "концентрация-время" в течение 24 ч. после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 34%, 34% и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности значения Cmax, AUC24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 31 %, 35% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.